病例分析室 | NO.56 青少年女性中枢性闭经门诊病案一例分析

指导人：周坚红、马麟娟

撰写人：岑晓萍、张弢

一、门诊病历摘要

患者，女，19岁，未婚。因“月经稀发3年半，闭经8月”至我院妇科内分泌专科就诊。

现病史：3年半前患者16岁初潮后，月经不规则来潮，周期2-6个月不等，经期1-2天，量少，无痛经，否认性生活。3年前因停经5月余，无畏寒发热，无腹胀腹痛，至我院就诊，查超声提示“子宫三径线之和8.5cm，内膜0.36，双侧卵巢正常大，内均见多个小暗区”，诊断“继发性闭经？”，予雌孕激素序贯治疗三个周期。患者及家属未完全按医嘱用药调经，并自行加用中药治疗。第一个周期用药结束1周内月经来潮，经量可；第二次结束用药半月月经来潮，第三次则停药后1月方来月经，后两次经量均少，仅1片护垫量，未能湿透。患者自行停药，月经周期2-4个月不等，经量少同前，数月后再次我院复诊，查超声“子宫体积偏小，右侧卵巢10余卵泡”，诊治同前，建议继续雌孕激素序贯治疗，患者及家属拒绝。近1年患者因“月经不调”辗转多家医院就诊，先至上海瑞金医院，查生殖激素：FSH4.23 IU/L，LH 2.21 IU/L，E₂ 26 pg/mL，P 0.16 ng/mL，具体诊断不详，未予特殊药物治疗；后间隔数月至浙江大学附属第二医院就诊，复查生殖激素：FSH 0.5 IU/L，LH < 0.3 IU/L，E₂ < 43 pmol/L，AMH 8.48 pmol/L，具体诊治不详，未予特殊用药。现已闭经8月，无畏寒发热，无腹胀腹痛不适，再次我院就诊。

既往史：否认重大疾病及手术外伤史。

月经史：初潮年龄16岁，周期2-6个月不等，经期1-2天，末次月经2017年7月。

体格检查：身高156cm，体重47kg，BMI 19.3；四肢匀称，正常面容，无多毛痤疮，甲状腺无肿大，颈项无颈蹼，双乳对称，发育欠佳，可见乳头及乳晕，乳房大小超过乳晕，与乳晕分界欠清。

妇科检查：未婚无性生活，仅视诊：外阴阴毛稀疏，外阴皮肤无色素沉着或减退，阴道口可见。

辅助检查：浙二医院生殖激素：FSH 0.5 IU/L，LH < 0.3 IU/L，E₂ < 43 pmol/L，AMH 8.48 pmol/L。我院超声：子宫体积偏小，右侧卵巢10余卵泡。

初步诊断：继发性闭经

二、上级医师补充问诊及处理

1.生长发育情况：1）患者为36周剖宫产分娩，出生体重3750g，出生评分正常。其母否认妊娠期糖尿病、高血压等妊娠合并症。其母述患者身高、智力发育自幼儿园阶段开始均略落后同龄平均水平。2）高一（16岁月经初潮）时身高155cm，体重50kg左右，曾两个月内减重15kg，存在节食及过量运动情况，此后出现停经近半年。遂开始加强营养，第一次我院就诊时身高156cm，体重47kg。

2.其他重要辅助资料：

1）家族史：否认直系亲属发育异常、畸形病史；

2）染色体检查结果未见；

3）骨龄：18周岁测骨龄为16岁；

4）甲状腺功能检查：FT₃ 2.74 pmol/L，FT₄ 12.02 pmol/L，TSH 0.95 mIU/L；

5)胰岛素功能检查：OGTT试验：空腹血糖3.82 mmol/L；餐后2小时血糖4.76 mmol/L。空腹胰岛素51.6 pmol/L，餐后2小时胰岛素118.87 pmol/L； 

6）肾上腺功能检查：血皮质醇0am-8am-4pm：161.83 - 394.34 - 175.46 nmol/L；ACTH 0am-8am-4pm：12.9 - 26.1 - 15.8 pg/mL。

7）垂体检查：垂体增强MR：垂体右侧局部信号稍欠均匀。

8）LHRH激发试验(阳性)：FSH 1.45 (0min) - 1.98 (30min) - 4.06 (60 min) - 6.62 (90 min) - 9.65 (120 min) - 10.38 (150 min) - 10.28 (180 min) IU/L; LH <0.07 (0min) - <0.07 (30min) - 1.4 (60 min) - 2.52 (90 min) - 2.87 (120 min) - 2.71 (150 min) - 2.58 (180 min) IU/L。

3.修正诊断：下丘脑性闭经

4.诊疗意见：1）雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（1/10mg），1片口服每日1次，28片一个周期，停药撤退出血第5天重复用药周期；2）健康饮食，均衡营养；3）2个月复诊，遵医嘱定期复诊；4）出现异常阴道流血、腹痛不适随诊。

三、随访复诊情况

1.治疗开始2个月第一次随访（服药2个周期）：

患者服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（1/10mg）后月经为5/23-28天，量中。月经第3天查生殖激素：LH < 0.0 IU/L,FSH 0.517 IU/L,E₂ 75.21 pmol/L。用药第二个周期经量少，点滴状，予改服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（2/10mg）。嘱3个月复诊。

2.治疗开始5个月第二次随访（加大剂量3个周期）：

月经基本规则，量中。随访前最后一次经期延长至14天。查生殖激素：LH < 0.1 IU/L,FSH 0.131 IU/L,E₂ 123.5 pmol/L。医嘱继续雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（2/10mg）。嘱3个月复诊。

3.治疗开始8个月第三次随访（同前用药3个周期）：

本次随访周期内，第一个月出现经间期出血；第二个月经量明显增多，伴血块；第三个月出现经期延长至10天，周期23-28天，未查性激素。考虑患者卵巢功能少许恢复可能，自身周期和人工周期不匹配引起异常子宫出血可能。予改用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（1/10mg），月经第12天起服用灰片1片/日*14天共2周期。嘱月经周期小于21天及大于2月未来，或10天不净，或停药后10天月经未来潮及时就诊。

4.治疗开始10个月第四次随访（后半周期+减量2个周期）：

本次随访周期内，月经周期正常，经量进行性减少。故再次改为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（2/10mg）全周期用药。

5.治疗开始11个月第五次随访（加量全周期1个周期）：

周期正常，月经量中，5天净。复查生殖激素：LH < 0.1 IU/L，FSH 0.247 IU/L，E₂ 196.5 pmol/L。近1年来体重增加8kg，现55kg。

6.治疗开始13个月第六次随访（同前用药2个周期）：

周期正常，出现一次经期延长至10天，量略少，经间期有出血，量少，5天净。复查生殖激素：LH < 0.01 IU/L，FSH 0.187 IU/L，E₂ 187.7 pmol/L。嘱暂停砖红片，月经第10天开始，仅服用淡黄片1片/日*14天。

7.治疗开始17个月第七次随访（后半周期淡黄片4个周期）：

月经规则，周期24-28天，经期3-5天，经量中，继续原方案用药。

8.治疗开始19个月第八次随访（后半周期淡黄片2个周期）：

复查生殖激素：LH 0.212 IU/L，FSH 0.313 IU/L，E₂ < 18.35 pmol/L。因患者雌激素明显减少，故改月经第1天起砖红片1片/日*10天，接淡黄片1片/日*14天。

9.治疗开始21个月第九次随访（红黄片24天序贯2个周期）：

改如上方案后，患者月经周期24天，经期4天，自诉量较前略减少。继续维持治疗。

10.治疗开始29个月第十次随访（同前方案8个周期）：

复查生殖激素：LH 6.73 IU/L，FSH 4.75 IU/L，E₂ 200.6 pmol/L。妇科超声提示“子宫略偏小，大小3.9*4.0*2.3cm，内膜0.26（双层），双卵巢正常大，内可见多个细小暗区。双卵巢多囊改变”。查体：双乳对对称，乳头突起，乳晕回缩与乳房分界清，乳房较前隆起明显。嘱暂停药物，如有月经异常就诊。

四、病例分析

知识点1

闭经的定义及病因分类

女性除青春期前、妊娠期、哺乳期及绝经后期为生理性闭经外，在青春期启动一段时间后都应有周期性的月经来潮。若年满14周岁尚未出现第二性征发育，或年满16周岁第二性征已发育但月经未来潮，称原发闭经。若月经曾自潮，之后出现停经达6月或按自身原有月经周期停经3个周期以上者，称继发性闭经。

分析1

该患者闭经8月，既往月经周期2-6不等，经期1-2天，16岁月经初潮，否认性生活史。雌孕激素治疗后存在月经撤退。从闭经的定义出发，该患者似乎既符合原发性闭经又符合继发性闭经的情况。实际上原发或者继发性闭经的诊治流程最终筛选出的病因本来就存在交叉和重叠，而两者最本质的区别，就是原发性闭经包含了染色体异常及生殖器畸形的病因，而继发性则不包含，继发性闭经的前提是有正常女性生殖器官并曾有月经来潮。两者的共通点是都为病理性闭经，需排除生理性闭经的可能。结合该患者，19岁女性，生理性闭经的可能只有妊娠，但否认性生活，基本排除生理性闭经可能。从第二性征出发，该患者乳房、外阴、子宫发育均欠佳，但存在第二性征，曾有不规则月经来潮，且超声未提示子宫畸形，家族史未提示青春期延迟，仍需要染色体检查结果证据进一步证实。综合上述因素倾向于诊断继发性闭经，需要后续诊断流程及辅助资料进一步支持。

知识点2

下丘脑性闭经的定义及病因

下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea,HA）：垂体以上，下丘脑部位引起的闭经的疾病称为下丘脑性闭经。下丘脑是促性腺激素释放激素(GnRH)的合成部位。当下丘脑部分不分泌GnRH或分泌不足时，将影响垂体和卵巢一系列生殖功能的调节而出现闭经。从而导致垂体促性腺激素及FSH、特别是LH的分泌功能低下，属低促性腺激素性闭经。临床上按病因分类可分为功能性、基因缺陷或器质性、药源性三大类。

下丘脑性闭经的临床表现

其临床与促性腺激素（Gn）受抑制程度相关，当Gn受抑制程度轻微时，对患者生殖轴的影响较轻，多表现为黄体功能不足；若Gn中度抑制时，可表现为不排卵，引起月经失调；若重度抑制时，可表现为继发闭经，严重者孕激素用药无撤退性月经，且已经发育的第二性征退缩及生殖器官萎缩。

下丘脑性闭经的激素特征

1.血促性腺激素水平：血LH可在正常或低下水平；典型患者的血清LH水平下降，FSH水平正常或偏低。根据LH水平可将下丘脑性闭经患者分为：1）低促性腺激素血症，LH水平 ≤ 3 IU/L；2）促性腺激素水平正常，LH水平 > 3 IU/L。

2.血低雌激素水平：卵巢功能抑制较轻者卵巢内卵泡仍有一定程度的发育和雌激素分泌；卵巢功能抑制较重者则卵泡完全处于被抑制状态，卵巢产生雌激素功能完全停止，血雌激素水平低下称低雌激素血症。

3.其他：除血Gn低下，可伴有多种激素异常，如糖皮质激素、皮质醇、泌乳素异常分泌，合并甲状腺功能减退，FT₃、FT₄水平下降，TSH水平上升。

分析2

该患者诊断下丘脑闭经的诊断依据为：

1.排除因素：

1）妊娠；

2）FT₃、FT₄、TSH均正常；

3）PRL正常；

4）垂体MRI未见异常；

2.特异性因素：

1）雌孕激素试验有撤退性出血；

2）FSH、LH、E₂水平均低下；

3）LHRH激发试验阳性。该患者在青春期启动阶段，剧烈运动及节食，若体重减轻10-15%，或体脂丢失30%时将出现闭经，患者减重前体重47kg，BMI 19.3属于正常偏瘦范围，2个月体重骤降15kg，BMI 13.1属于消瘦，分析患者下丘脑性闭经可能的病因为功能性下丘脑闭经，相关诱因包括运动性及营养相关性诱因。

知识点3

下丘脑性闭经的治疗

1.病因治疗：

1）精神因素：首先应进行心理及生活方式干预、缓解患者心理压力，父母需要极大的耐心，引导病人知道没有健康就没有一切。但是可能无法在短时间内解除中枢抑制状态，患者和家属需理解这是一场持久战。

2）其他系统疾病：合并甲状腺功能减退，则补充甲状腺激素治疗，肾功能不全者，主要治疗原发病。

3）垂体、下丘脑肿瘤：应酌情予针对性药物、手术或放疗。

2.内分泌治疗：

1）靶腺激素补充治疗，包括：1>雌、孕激素补充；2>糖皮质激素；3>甲状腺素。

2）促排卵治疗，有生育要求者可行促排卵治疗，药物包括：1>氯米芬；2>绝经期促性腺激素（HMG）；3>纯促卵泡激素；4>促性腺激素释放激素（GnRH）。

分析3

该患者短期无生育要求，故予雌、孕激素补充治疗，并医嘱予关注身心健康，合理饮食、运动。患者较辗转就诊经历时期明显依从性增加，整个随访调整用药的过程中，可以发现Gn的抑制程度逐渐减轻，由重度抑制状态，即雌激素减量或者后半周期用药导致经量极少，LH、FSH、E₂水平持续较低，逐步转为中度抑制，出现经间期出血、经期延长这些AUB-O的症状，直至终止雌、孕激素用药，LH恢复至正常水平，解除抑制状态。

总结及反思

青春期女性（女孩）的月经失调问题常常被患者本人及家长忽视，而造成不可逆转或者挽回的后果，所以对这个年龄段的女孩以及家长需要有相关知识的科普，及早发现问题解决问题。笔者作为妇产科医生发现诸如此类的患者多发生在留守儿童家庭、单亲家庭，缺乏父母关爱，并且造成一些心理问题，这些心理问题导致厌食、过度减肥等行为，也是中枢性闭经的诱因。从而使原本并不常见的闭经病因逐渐上升。最为可悲的是很多家长不但没能及时干预不利于孩子的心理问题，对专科医师开具的性激素类药物抵触，认为“副作用”大，寻求“无副作用”的中药调理，错过了治疗的黄金时期，令人扼腕叹息。

参考文献

[1] 田秦杰, 葛秦生. 实用女性生殖内分泌学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2008.

[2] 谢幸, 苟文丽. 妇产科学[M]. 第9版. 北京:人民卫生出版社, 2018.

[3] Falcone T, Hurd W W. 临床生殖医学与手术（乔杰主译）[M]. 北京:北京大学医学部出版社, 2010.

[4] 曹泽毅. 中华妇产科学[M]. 第3版. 北京:人民卫生出版社, 2014.

责任编辑：渣渣喵

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